黄褐斑( melasma) 是一种面部慢性获得性色素增加性皮肤病，女性患者占所有病例的 90% ，亚洲育龄期女性发病率高达 30%［1］。该病常呈蝴蝶形对称分布于颜面颧及颊部，可累及前额、鼻、口周或颏部，皮损表现为大小不一、边缘清楚的黄褐色斑片，日晒后颜色加深，无自觉症状，夏重冬轻，具有难治性和复发性的特点，病程可迁延数年，严重影响患者容貌和自信。

黄褐斑发生机制及临床诊疗已成为皮肤科医师关注的焦点。既往研究对黄褐斑认识不够完善，认为该病仅与日晒、色素生成增多有关，治疗只关注到色素问题，效果不佳，患者满意度差。随着近年来黄褐斑基础研究和临床诊疗新技术不断发展，皮肤科医师对该病有了进一步的认识，诊治更加正确，治疗效果明显提高。我们通过 PubMed、中国知网使用关键字“Melasma”“chloasma”“diagnosis of facial hypermelanoses”“黄褐斑”进行文献检索，使用“guidline”“Consensus”“pathogenesis”“指南”“共识”等进一步细化搜索，发现国外尚无针对黄褐斑的临床诊疗指南，本文以2021 年发表在《中华皮肤科杂志》的《中国黄褐斑诊疗专家共识( 2021 版) 》［2］ 为参考，结合国内外研究进展，就黄褐斑发病诱因、机制、临床表现、分期与分型、治疗等方面作一解读，旨在提升皮肤科医师对该病的认识，指导临床诊疗，提高该病治疗效果、降低复发。

一.病因与诱因

遗传背景、紫外线辐射和性激素是影响黄褐斑的经典因素。近年研究发现，蓝光、空气污染、精神心理压力、使用汞/铅等含量超标劣质化妆品、烹饪/职业热暴露及甲状腺疾病、女性生殖系统疾病等也可诱发或加重黄褐斑。

1、遗传背景

Fitzpatrick 分型Ⅲ ～ Ⅴ型肤色人种更易患病，40% ～ 60% 患者有家族史，与发病年龄、病情严重程度有关［3］。

2、紫外线和蓝光辐射

既往黄褐斑色素研究主要集中在紫外线，尤其是长波紫外线( ultraviolet A，UVA) 和中波紫外线( ultraviolet B，UVB) ，可直接刺激黑素细胞合成黑色素［4］。研究发现，紫外线可刺激角质形成细胞、肥大细胞和成纤维细胞等通过旁分泌调节黑素生成，还参与炎症反应、血管增生、光老化等过程; 蓝光激活黑素细胞产生色素沉着，这种作用甚至比UVA 更加明显［5］。

3、性激素

怀孕、口服避孕药和接受其他性激素疗法人群黄褐斑患病率增加。研究表明，雌激素通过直接作用于黑素细胞或间接作用于角质形成细胞和黑素转移放大紫外线对黑色素生成的促进作用，还可增加血管 数 量、改 变 血 管 血 流 动 力 学，加 重 黄 褐 斑皮损［6］。

4、空气污染

可能与空气中的颗粒物和多环芳烃形式的污染物通过纳米颗粒进入皮肤，产生过量活性氧( Ｒeactive Oxygen Species，ＲOS ) ，导 致 黑 素 生 成 增 加有关［7］。

5、精神心理因素

黄褐斑患者表现出较高的焦虑评分［8］。可能与压力诱导下丘脑产生 α-黑素细胞刺激激素( ɑMSH)和促肾上腺皮质激素 ( ACTH) 前体肽促进黑素增加有关。

6、劣质化妆品

铅、汞离子可与铜离子竞争性抑制酪氨酸酶而使其失活，减少黑色素形成。但长期使用劣质化妆品，过量的重金属通过皮肤附属器如毛囊、皮脂腺等吸收沉积于真皮诱发色素沉着，还可破坏皮肤屏障，诱发黄褐斑［9］。

7、热暴露

印度一项基于多中心的横断面调查显示，黄褐斑严重程度与烹饪、高强度灯光等热暴露呈正相关［10］。

8、系统疾病

Motahhareh 等［11］发现黄褐斑患者血清甲状腺刺激激素 TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPO 和抗甲状腺球蛋白抗体水平显著升高，提示甲状腺疾病可能与黄褐斑发生发展有一定关系; 患有女性生殖系统疾病的人群对黄褐斑更具易感性，推测可能与性激素水平紊乱有关。

发病机制

以往曾认为黑素细胞是参与黄褐斑病程进展的细胞。目前已证实，成纤维细胞、皮脂腺细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞、肥大细胞等也起到一定作用，涉及色素合成增加与转运障碍、基底膜破坏、血管增生和血液瘀滞、炎症反应、皮肤屏障受损、光老化等生物学过程［12］。

1、黑素合成增加和转运障碍

黑素细胞活跃是黄褐斑最广为认知的生物学特征，参与黑素生成的基因，如酪氨酸酶( tyrosinase，TYＲ) 、酪氨酸相关蛋白酶 1( tyrosi-nase-related protein 1，TYＲP1) 和小眼畸形相关转录因子( microphthalmia-associated transcription factor，MITF) 在皮损区上调，及黑素细胞树突、线粒体等增加都是有力的支撑证据［13］。然而，近期研究发现，上述诱因特别是紫外线辐射后产生大量 ＲOS 可直接刺激黑素细胞氧化过程，导致黑素合成增加; 损伤基底膜带，黑素转运障碍，进入真皮引起持续性色素沉着［14］; 同时诱导成纤维细胞、皮脂腺细胞等分泌 ɑ-MSH、碱性成纤维细胞生长因子( basic fibroblast growth factor，BFGF)、肝细胞生长因子( hepatocyte growth factor，HGF)、干细胞因子( stem cell factor，SCF) 等促黑素生成因子，激活 TYＲ 和 TYＲP1［1，15-16］，促进色素合成增多; 蓝光诱导色素生成增加，可能与视蛋白3 激活后诱导多聚体 TYＲ/TYＲP 相关蛋白复合物调节黑色素生成有关［17］。

2、血管增生和血液瘀滞

研究发现，黄褐斑患者皮损处血管内皮细胞 生 长 因 子 ( vascular endothelial growth factor，VEGF) 和内皮素 1( endothelin 1，ET-1) 表达明显升高，真皮小血管数量及管径较正常皮肤显著增加［6，18］; 红细胞压积、还原血红蛋白、血沉升高，皮损区毛细血管扩张，存在血流瘀滞［19］。

3、炎症反应

黄褐斑皮损区 Toll 样受体( Toll-like receptor，TLＲ) -2、TLＲ-4 表达上调，促进前列腺素 E2( prostaglandin E2，PGE2) 、SCF 释放，IL-1β、IL-17、干细胞因子受体( c-kit receptor，c-kit) 、环氧合酶 2 ( cyclooxygenase-2，COX-2) 表 达 增 多，激 活 MITF 及TYＲ/TYＲP1，促进黑素生成［20-21］。近期还有研究表明，UVB 辐射通过刺激角质形成细胞分泌 IL-1β 促进 PGE2 、SCF 释放，上调 TYＲ/TＲP-1 表达，诱导黑素生成增加［22］。

4、皮肤屏障受损

黄褐斑患者皮损区角质层含水量下降，经表皮水分流失( transepidermal water loss，TEWL) 值升高，角质层变薄，屏障修复率延迟［23］; 表皮角蛋白、角化套膜蛋白及酸性神经酰胺酶表达异常，皮肤屏障受到破坏，进一步通过 P53 /POMC( pro-opiomelanocortin，阿片-促黑素细胞皮质素原)/TＲP1 信号通路促进紫外线诱导的色素增加［24-25］。

5、光老化

紫外线辐射使皮肤弹性纤维变性［14］，可见光能诱导角质形成细胞产生 ＲOS、促炎细胞因子，并可能通过 EGFＲ-EＲK 途径诱导基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase，MMP) 表 达，促 进 皮 肤 光 老化［26］。因此，近年来有学者提出黄褐斑是一种光老化表现［1］。

6、肥大细胞

黄褐斑患者皮损区肥大细胞数目增多及功能活跃［27］。紫外线辐射刺激肥大细胞脱颗粒释放组胺，通过黑素细胞表面的 H2 受体结合诱导黑素生成增加［28］; 释放胰蛋白酶，激活 MMP 降解细胞外基质和破坏基底膜带［29］，参与皮肤光老化和色素转运障碍; 产生 VEGF、转化生长因子 β( transforming growthfactor-beta，TGFβ) 和成纤维细胞生长因子 2，促进血管增生［30］。

三. 诊断及鉴别诊断

1、诊断

黄褐斑可根据患者病史、典型临床表现联合反射式共聚焦显微镜( reflectance confocal microscopy，ＲCM) 、玻片压诊、Wood 灯等无创检测技术进行综合诊断。2021 版共识将黄褐斑进行分期和分型，分为黄褐斑活动期和稳定期; 黄褐斑单纯色素型( melanized type，M 型) 和色素合并血管型( melanized with vascularized type，M + V 型) ［2，31］。

1. 分期 

黄褐斑临床分期分为活动期和稳定期。活动期: 近期有皮损面积扩大，颜色加深，皮损泛红，搔抓后皮损发红，玻片压诊大部分褪色，ＲCM下见表皮基底层较多高折光的、树突多且长的树枝状及星爆状黑素细胞，真皮浅层可见数量不等的中等折光的单一核细胞浸润，部分可见高折光的噬色素细胞。稳定期: 近期皮损面积无扩大，颜色无加深，皮损无泛红，搔抓后皮损不发红，玻片压诊大部分不褪色，ＲCM 下见表皮基底层较少的树枝状黑素细胞，树突较活动期黑素细胞缩短，星爆状黑素细胞较罕见，真皮浅层浸润的单一核细胞减少。

1. 分型 

根据血管参与情况分 2 型: ①M 型:玻片压诊皮损不褪色，Wood 灯下皮损区与非皮损区颜色对比度增加; ②M + V 型: 玻片压诊皮损部分褪色，Wood 灯下皮损区与非皮损区颜色对比度增加不明显。根据色素所在位置分 2 型: ①表皮型( 表皮色素增多) ; ②混合型( 表皮色素增多 + 真皮浅层噬黑素 细 胞) 。该 分 型 对 治 疗 效 果 判 定 有 指 导意义。

2、鉴别诊断

本病需与雀斑、褐青色痣、太田痣、黑变病及炎症后色素沉着等鉴别。

四.治疗

2021 版共识治疗上不再单纯针对色素问题，而是强调了避免诱因、抑制血管增生、抗炎、修复皮肤屏障、抗光老化在黄褐斑治疗中的重要意义，配合使用祛斑美白类功效性护肤品，结合临床分期、分型，联合使用系统及外用药物、化学剥脱、激光和中医药治疗［2，32-34］。

1、基础治疗

1.  避免诱因

 避免过度日晒; 避免服用引起性激素水平变化的药物; 保持良好的情绪和心态; 避免使用汞、铅含量超标等劣质化妆品; 减少烹饪/职业热接触等。

2. 防晒 

应贯穿黄褐斑的整个治疗过程。建议长 期 使 用 日 光 防 护 指 数( sun protection factor，SPF)≥ 30、UVA 防晒指数( protection grade ofUVA，PA) + + + 的广谱( UVA + ，UVB + ，蓝光)防晒剂，在外用防晒剂的基础上加强硬防晒，如防晒伞、防晒帽子、防晒口罩等，有利于防治黄褐斑，提高疗效，减少复发。

3. 祛斑美白类功效性护肤品 

根据黄褐斑发病机制，兼具抑制色素、抗炎、抗氧化、抑制血管增生及恢复皮肤屏障的祛斑美白类护肤品对黄褐斑治疗效果显著，优于单纯外用祛色素制剂，可单独应用，也可根据黄褐斑分期/分型联合药物、化学剥脱或光电治疗。这类功效性护肤品在黄褐斑的维持治疗中也发挥着不可替代的作用。皮肤科医师应了解其活性成分、临床应用及注意事项。

4. 治疗相关疾病 

积极治疗可能诱发或加重黄褐斑的相关慢性疾病，如甲状腺疾病、女性生殖系统疾病等。

2、分期、分型治疗

1.活动期 

避免光电治疗及果酸焕肤，选择基础治疗配合系统及外用药物治疗。

a.系统用药

①氨甲环酸: 兼具减少黑素合成、抑制黑素颗粒向表皮浅层转运和血管增生的作用。②甘草酸苷:抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症因子产生，有抗炎作用。③维生素 C 和维生素 E: 维生素 C 能阻止多巴氧化，抑制黑素合成，维生素 E 具有较强的抗氧化作用。两者联合应用可增强疗效。④谷胱甘肽: 分子中巯基可通过与酪氨酸酶中铜离子结合抑制其活性，减少黑素生成。常与维生素 C 联用。

b.外用药

①氢醌及其衍生物: 竞争性抑制酪氨酸酶抑制多巴产生减少黑素生成，为黄褐斑的一线外用治疗药物。②维 A 酸类: 促进表皮剥脱加速黑色脱落。③壬二酸: 抑制酪氨酸酶活性减少黑素产生及阻止黑素向表皮转运。④氨甲环酸: 除具有上诉三类作用外，研究表明，外用氨甲环酸还可修复皮肤屏障。

 2. 稳定期 

在系统及外用药物治疗基础上联合果酸焕肤、光电等综合治疗。

a.果酸焕肤

促进角质形成细胞更替，加速黑素颗粒排出，进而减轻色沉、提亮肤色。

b.光电治疗

①M 型: Q 开关激光、皮秒激光等可选择性光热作用爆破黑色素、加速黑素代谢，其中皮秒激光还可刺激胶原蛋白合成，同时改善光老化。②M + V 型:倍频 Nd: YAG/高能磷酸钛氧钾晶体( potassium titanyl phosphate，KTP) 激光、脉冲染料激光、强脉冲光等针对色素的同时，选择性作用于氧合血红蛋白使其温度升高而凝固，使血管产生凝血和破坏血管，改善血管增生。

3、中医中药治疗

中医认为黄褐斑患者肝郁气滞、气滞血瘀、脾胃虚弱、肝肾不足，治疗以疏肝健脾补肾、理气活血化瘀贯穿始终，临床上需辨证施治。

4、联合治疗

黄褐斑病因较多、发病机制复杂，单一治疗疗效欠佳，需避免黄褐斑诱发因素，将防晒和使用祛斑美白功效性护肤品贯穿于整个治疗过程中，并根据患者临床分期及分型，综合考虑色素、血管、炎症、皮肤屏障、光老化等因素，采用多种治疗手段联合治疗以期取得效果。

五. 小结与展望

随着对黄褐斑发病机制认识的提高，黄褐斑不再是单纯的色素问题，多种细胞类型、血管、炎症、皮肤屏障和光老化等过程均起到重要作用，针对新靶点的治疗手段逐渐普及，黄褐斑治疗效果显著提高，应进一步加大指南解读和推广力度，按照疾病分期、分型，结合黄褐斑诱因及发病机制，制定综合治疗方案，将防晒和使用祛斑美白功效性护肤品贯穿在黄褐斑治疗始终，是长期管理黄褐斑的有效策略。尽管在过去的几十年中黄褐斑的诊治取得可喜成果，但目前黄褐斑治疗药物的研究较缺乏，有研究显示，抗性激素疗法、血管内皮生长因子抑制剂和皮内注射富血小板血浆( platelet-rich plasma，PＲP) ［34］等对黄褐斑治疗有效，防蓝光外用产品可以防止由蓝光引起的即刻和持久性色素沉着［35］，在大规模试验中明确这些新兴疗法的疗效和安全性势在必行。相信随着循证医学的发展，黄褐斑的治疗将有新的突破。

［参 考 文 献］

［1］ Passeron T，Picardo M． Melasma，a photoaging disorder［J］． Pigment Cell Melanoma Ｒes，2018，31( 4) : 461 － 465．

［2］中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组，中华医学会皮肤性病学分会白癜风研究中心，中国医师协会皮肤科医师分会色素病工作组． 中国黄褐斑诊疗专家共识( 2021 版)［J］． 中华皮肤科杂志，2021，54( 2) : 110 － 115．

［3］ Hexsel D，Lacerda DA，Cavalcante AS，et al． Epidemiology ofmelasma in Brazilian patients: a multicenter study［J］． Int J Dermatol，2014，53(4) : 440 － 444．

［4］Nahhas AF，Abdel-Malek ZA，Kohli I，et al． The potential role ofantioxidants in mitigating skin hyperpigmentation resulting from ultraviolet and visible light-induced oxidative stress［J］． PhotodermatolPhotoimmunol Photomed，2019，35( 6) : 420 － 428．

［5］Mahmoud BH，Ｒuvolo E，Hexsel CL，et al． Impact of long-wavelength UVA and visible light on melanocompetent skin［J］． J InvestDermatol，2010，130( 8) : 2092 － 2097．

［6］Cario M． How hormones may modulate human skin pigmentation inmelasma: An in vitro perspective［J］． Exp Dermatol，2019，28( 6) :709 － 718．

［7］Ｒoberts WE． Pollution as a risk factor for the development of melasma and other skin disorders of facial hyperpigmentation is there acase to be made? ［J］． J Drugs Dermatol，2015，14 ( 4 ) : 337－ 341．

［8］Handel AC，Lima PB，Tonolli VM，et al． Ｒisk factors for facialmelasma in women: a case-control study［J］． Br J Dermatol，2014，171( 3) : 588 － 594．

［9］ Olumide YM，Akinkugbe AO，Altraide D，et al． Complications ofchronic use of skin lightening cosmetics［J］． Int J Dermatol，2008，47( 4) : 344 － 353．

［10］Sarkar Ｒ，Jagadeesan S，Basavapura MS，et al． Clinical and epidemiologic features of melasma: a multicentric cross-sectional studyfrom India［J］． Int J Dermatol，2019，58( 11) : 1305 － 1310．

［11］Kheradmand M，Afshari M，Damiani G，et al． Melasma and thyroid disorders: a systematic review and meta-analysis［J］． Int J Dermatol，2019，58(11) : 1231 － 1238．

［12］Espósito ACC，Cassiano DP，da Silva CN，et al． Update on melasma-part I: pathogenesis［J］． Dermatol Ther ( Heidelb) ，2022，12( 9) : 1967 － 1988．

［13］Grimes PE，Yamada N，Bhawan J． Light microscopic，immunohistochemical，and ultrastructural alterations in patients with melasma［J］． Am J Dermatopathol，2005，27( 2) : 96 － 101．

［14］ Torres-Álvarez B，Mesa-Garza IG，Castanedo-Cázares JP，et al．Histochemical and immunohistochemical study in melasma: evidence of damage in the basal membrane［J］． Am J Dermatopathol，2011，33( 3) : 291 － 295．

［15］Li PH，Liu LH，Chang CC，et al． Silencing Stem Cell Factor Genein Fibroblasts to Ｒegulate Paracrine Factor Productions and Enhance c-Kit Expression in Melanocytes on Melanogenesis［J］． Int JMol Sci，2018，19( 5) : 19( 5) : 1475．

［16］Flori E，Mastrofrancesco A，Mosca S，et al． Sebocytes contribute tomelasma onset［J］． iScience，2022，25( 3) : 103871．

［17］ Ｒegazzetti C，Sormani L，Debayle D，et al． Melanocytes SenseBlue Light and Ｒegulate Pigmentation through Opsin-3［J］． J InvestDermatol，2018，138( 1) : 171 － 178．

［18］Kim EH，Kim YC，Lee ES，et al． The vascular characteristics ofmelasma［J］． J Dermatol Sci，2007，46( 2) : 111 － 116．

［19］ 何黎，王朝凤，王家翠，等． 黄褐斑的临床分型及实验研究［J］． 中华医学美容杂志，1997，( 2) : 18 － 20．

［20］Ｒodríguez-Arámbula A，Torres-Álvarez B，Cortés-García D，et al．CD4，IL-17，and COX-2 Are Associated With Subclinical Inflammation in Malar Melasma［J］． Am J Dermatopathol，2015，37( 10) : 761 － 766．

［21］ Noh TK，Choi SJ，Chung BY，et al． Inflammatory features ofmelasma lesions in Asian skin［J］． J Dermatol，2014，41( 9) : 788－ 794．［22］Yang CY，Guo Y，Wu WJ，et al． UVB-Induced Secretion of IL-1βPromotes Melanogenesis by Upregulating TYＲ/TＲP-1 ExpressionIn Vitro［J］．BiomedＲes Int，2022，2022: 8230646．

［23］顾华，罗雯，刘付华，等． 无创性皮肤测试在黄褐斑临床分型中的应用及意义［J］． 皮肤病与性病，2012，34( 02) : 69 －70，76．

［24］Li Y，Yang CY，Man MQ，et al． Disruption of epidermal permeability barrier enhances UV-induced hyperpigmentation［J］． Photodermatol Photoimmunol Photomed，2020，36( 2) : 156 － 158．

［25］Lee DJ，Lee J，Ha J，et al． Defective barrier function in melasmaskin［J］． J Eur Acad Dermatol Venereol，2012，26 ( 12 ) : 1533－ 1537．［26］Liebel F，Kaur S，Ｒuvolo E，et al． Irradiation of skin with visiblelight induces reactive oxygen species and matrix-degrading enzymes［J］． J Invest Dermatol，2012，132( 7) : 1901 － 1907．

［27］Hernández-Barrera Ｒ，Torres-Alvarez B，Castanedo-Cazares JP，etal． Solar elastosis and presence of mast cells as key features in thepathogenesis of melasma［J］．Clin Exp Dermatol，2008，33( 3) : 305 － 308．

［28］Yoshida M，Takahashi Y，Inoue S． Histamine induces melanogenesis and morphologic changes by protein kinase A activation via H2receptors in human normal melanocytes［J］． J Invest Dermatol，2000，114( 2) : 334 － 342．

［29］Iddamalgoda A，Le QT，Ito K，et al． Mast cell tryptase and photoaging:possible involvement in the degradation of extra cellularmatrix and basement membrane proteins［J］． Arch Dermatol Ｒes，2008，300 Suppl 1: S69 － 76．

［30］ Sarkar Ｒ，Bansal A，Ailawadi P． Future therapies in melasma:What lies ahead? ［J］． Indian J Dermatol Venereol Leprol，2020，86( 1) : 8 － 17．

［31］陈荣，许爱娥． 不同时期黄褐斑皮损三种皮肤影像的形态学分析［J］． 中华皮肤科杂志，2019，52( 2) : 103 － 106．

［32］何黎． 祛斑美白类护肤品在黄褐斑中的应用指南［J］． 中国皮肤性病学杂志，2022，36( 2) : 123 － 127．

［33］Masub N，Nguyen JK，Austin E，et al． The Vascular Component ofMelasma: A Systematic Ｒeview of Laboratory，Diagnostic，andTherapeutic Evidence［J］． Dermatol Surg，2020，46 ( 12 ) : 1642－ 1650．

［34］黄骏，胡文婷，章玲玲，等． 复方甘草酸苷注射液治疗黄褐斑疗效评估［J］． 中华皮肤科杂志，2018，51( 4) : 299 － 301．

［35］Deng T，Cheng F，Guo S，et al． Application of PＲP in Chloasma:A Meta-Analysis and Systematic Ｒeview［J］． Comput Intell Neurosci，2022，2022:7487452．

［36］Francois-Newton V，Kolanthan VL，Mandary MB，et al． The protective effect of a novel sunscreen against blue light［J］． Int J Cosmet Sci，2022，44( 4) : 464 － 476．

芙迈蕾

苏州芙迈蕾医疗科技有限公司核心创始团队来自北京大学等海内外知名高校。芙迈蕾以合规为基础，以产品力为核心，专注于先进医美光电设备的设计、研发及应用落地，致力于成为全球先进医美光电设备领域的龙头企业、诊疗一体化智能解决方案的提供者，以及医美数据整合平台的开拓者。

通过攻坚一系列底层的关键技术，芙迈蕾现已自主研发出皮秒激光治疗仪、长脉冲激光治疗仪、强脉冲光治疗仪、光声成像皮肤检测设备和冷空气治疗仪等多款先进医疗设备，并持续深耕产品核心技术的研发，用更高效的技术解决方案，造福广大的求美者。

坚持科技向善，芙迈蕾将携手产业和生态合作伙伴，为全球医美市场带来更多安全有效的医美光电设备与诊疗一体化解决方案。